甲狀腺癌是內分泌系統最常見的惡性腫瘤。根據中國腫瘤登記中心的數據顯示，中國城市地區女性甲狀腺癌發病率位居女性所有惡性腫瘤的第4位。
家族遺傳性甲狀腺癌包括遺傳性甲狀腺髓樣癌（HMTC）和家族性甲狀腺非髓樣癌（FNMTC）。
一、遺傳性甲狀腺髓樣癌
甲狀腺髓樣癌（MTC）是來源于甲狀腺濾泡旁細胞（C細胞）的惡性腫瘤，約占甲狀腺惡性腫瘤的5%，甲狀腺濾泡旁細胞具有合成分泌降鈣素（calcitonin，Ctn）及降鈣素基因相關肽的作用。因此，MTC亦被認為是神經內分泌腫瘤之一。
在MTC中25%~30%為HMTC。根據ATA指南，HMTC可以分為多發性內分泌腫瘤2A型（MEN2A）和多發性內分泌腫瘤2B型（MEN2B）。
MEN2A型HMTC根據臨床表現的差異可分為4種類型：經典型MEN2A、MEN2A伴皮膚苔蘚淀粉樣變（cutaneous lichen amyloidosis，CLA）、MEN2A伴先天性巨結腸（Hirschsprung's disease，HD）、家族性MTC（FMTC）。
MEN2B型以MTC并發黏膜多發性神經瘤為特點，通常在嬰兒期發病，且具有較高的侵襲性，早期即可發生淋巴結甚至遠處轉移。
二、家族性甲狀腺非髓樣癌
甲狀腺非髓樣癌（NMTC）包括甲狀腺乳頭狀癌（PTC）、甲狀腺濾泡癌（FTC）和甲狀腺未分化癌（ATC）等起源于甲狀腺濾泡上皮細胞的惡性腫瘤，約占所有TC的90%，其中PTC是最常見的病理類型。5%~10%的NMTC患者表現為家族聚集性。
FNMTC的定義是家族一級親屬間具有2個或2個以上的NMTC患者并排除頭頸部射線暴露史。FNMTC可分為2類：
三、風險評估及基因檢測
1. HMTC：約95%的HMTC由RET基因突變導致。95%的MEN2A患者的RET基因在10號外顯子的第609、611、618、620位以及11號外顯子的第634位密碼子發生突變。95%的MEN2B患者攜帶RET基因第16號外顯子M918T突變，不足5%的MEN2B患者攜帶15號外顯子A883F突變。根據ATA指南，HMTC患者的侵襲性風險依RET基因突變位點分為最高風險（HST）、高風險（H）和中等風險（MOD），見表1。
2. FNMTC：尚未發現FNMTC的特異性致病基因，因此無法根據某個特定基因的變異特征對FNMTC患者進行危險分層。在中國FNMTC家系研究中，發現不同FNMTC家系中具有不同的腫瘤易感基因變異，包括APC、MSH6、BRCA1/2基因等。不同基因突變導致的TC發病風險不同，如攜帶PTEN胚系突變的患者中約1/4伴發TC，且發病年齡早，FTC比率高。上述易感基因變異與其他腫瘤的發生亦有相關性，提示罹患第二種腫瘤的風險增加。如攜帶MSH6致病突變的FNMTC患者發生結直腸癌和子宮內膜癌的風險增高。
3. 適檢人群
臨床上1%~7%的散發性MTC患者實際具有HMTC的遺傳背景，因此散發性病例行基因篩查可進一步明確疾病分型。MTC基因篩查有助于在家系成員中排查特定種類的HMTC，并根據不同的突變位點進行危險分層，有針對性地制定治療策略。
鑒于NMTC（尤其PTC）的高發病率，很多散發性甲狀腺非髓樣癌（sporadic non-medullary thyroid carcinoma，SNMTC）也可能存在家系聚集現象。相比SNMTC，FNMTC患者罹患第二種腫瘤風險增加，且可能成為致死原因。因此對有家族史的NMTC患者進行遺傳易感基因的篩查有助于FNMTC和SNMTC的鑒別，也有助于對NMTC臨床預后和繼發腫瘤風險的評估。
專家組意見：推薦對以下人群進行RET基因篩查：
推薦對有家族史的NMTC患者及其一級親屬進行腫瘤易感基因篩查。
4. 檢測基因
1）HMTC：RET基因突變是MTC發病的主要分子病因學基礎。
2）FNMTC：目前尚未發現FNMTC的特異性致病基因。綜合征型FNMTC與已知的腫瘤易感基因相關，如APC基因是FAP綜合征的致病基因。而在非綜合征型FNMTC致病基因的研究中，已發現DICER1、FOXE1、PTCSC2、POT1、TCO、NMTC1等基因與FNMTC的易感性相關，亦有發現FNMTC與14q、19p、2q、1q、8p、6q和12q突變有關，但均缺乏可重復性。FNMTC沒有熱點基因變異，涉及的基因也比較多。因此，對于FNMTC可以考慮廣泛的多基因篩查。
專家組意見：可疑HMTC患者或高危人群胚系RET基因檢測，可考慮使用PCR、一代測序和NGS方法；可疑FNMTC患者或高危人群可采用NGS進行廣泛的多基因篩查；已知突變者的直系家屬可采用一代測序技術進行驗證。應由具有專業背景并經系統培訓和資質確認的臨床生物信息分析員進行數據質控、基因變異分類和解讀。
四、診斷策略
1. HMTC的檢測
1.1 超聲檢查及超聲引導下細針抽吸活檢
超聲檢查是MTC檢測的首選影像學方法，可實時評估甲狀腺病灶的良惡性及其與周圍組織的關系，同時對頸部淋巴結進行評估。TI-RADS分類基于超聲特征對甲狀腺結節進行評分及分類，評估惡性風險，指導結節管理。絕大多數MTC TI-RADS分類為4類或5類，表明超聲檢查對MTC具有較高的診斷價值。由于MTC細胞學形態表現多樣且缺乏淀粉樣蛋白，超聲檢查及超聲引導下細針抽吸活檢（fine needle aspiration，FNA）診斷MTC準確率約50%。FNA標本中腫瘤細胞數足夠時，免疫組織化學染色可以提高診斷準確性，診斷標準包括降鈣素、癌胚抗原、嗜鉻粒蛋白染色陽性及甲狀腺球蛋白缺失。
專家組意見：超聲檢查和TI-RADS對MTC具有較高的診斷價值，約50%的MTC可通過FNA獲取細胞病理學診斷。推薦超聲檢查聯合FNA用于HMTC篩查，超聲TI-RADS分類評估惡性風險，必要時推薦免疫組織化學染色。
1.2 血清降鈣素檢測
血清降鈣素是MTC中靈敏度及特異度均較高的腫瘤標志物。血清降鈣素檢測比其他MTC診斷方法的臨床分期早，預后好，因此歐洲學者建議甲狀腺結節常規檢測血清降鈣素用于MTC早期診斷。但MTC的低發病率引發了對常規檢測成本效益的關注，且非分泌型MTC不分泌降鈣素，故美國學者對血清降鈣素常規檢測持中立態度。目前血清降鈣素診斷MTC的閾值尚未統一。基于大樣本研究，一般認為血清降鈣素<10 pg/mL時基本排除MTC；≥100 pg/mL時高度懷疑MTC；10~100 pg/mL時可疑MTC，需聯合降鈣素激發試驗和細針抽吸洗脫液降鈣素檢測排除非MTC血清降鈣素升高。
專家組意見：血清降鈣素是MTC特異性和敏感度較高的腫瘤標志物，其升高提示MTC可能，但甲狀腺結節常規檢測血清降鈣素還存在爭議。臨床可疑HMTC推薦進行血清降鈣素檢測，當血清降鈣素10~100 pg/mL時，推薦聯合降鈣素激發試驗和細針抽吸洗脫液降鈣素檢測。
1.3 基因檢測及其他檢測
HMTC的遺傳基礎為RET基因胚系變異。詳細內容見前文“風險評估及基因檢測”。HMTC局部侵犯范圍廣、頸部淋巴結轉移和遠處轉移率高。除頸部超聲及血清降鈣素檢測，術前評估還需結合其他檢查。血清CEA水平反映腫瘤侵犯范圍及分化程度，可用于評估腫瘤侵襲性。CT評估中央區、上縱隔和咽后間隙轉移性淋巴結以及與周圍組織關系要優于超聲，CT對肺轉移靈敏度最高；強化CT和MRI是檢測肝轉移的靈敏方法；MRI和骨顯像是較為敏感的骨轉移檢查方法；PET/CT可用于全身轉移性病灶的評估，但目前尚無足夠的證據支持PET/CT用于HMTC臨床分期。
專家組意見：推薦在確診MTC的基礎上，結合RET基因胚系突變檢測及家族史來明確HMTC的診斷。對HMTC患者聯合頸部超聲檢查、血清降鈣素和CEA檢測以綜合評估腫瘤侵犯程度及臨床進展。臨床可疑頸部廣泛侵犯及遠處轉移時，推薦結合頸胸部CT、肝臟強化CT或MRI、骨MRI或骨顯像和PET-CT等檢查。
2. FNMTC的檢測
2.1 超聲檢查
鑒于FNMTC和SNMTC在超聲影像特征上差異甚微，目前超聲檢查在FNMTC中的診斷價值尚存在爭議。PTEN胚系突變綜合征型FNMTC甲狀腺癌的發生風險較大，發病早，FTC比率高，因此建議PTEN胚系突變患者應在診斷時進行甲狀腺超聲檢查。
2.2 基因檢測
FNMTC的診斷主要依靠家族史，FNMTC需符合家族一級親屬間具有2個或2個以上的NMTC患者并排除頭頸部射線暴露史。尚未發現FNMTC的特異性致病基因，詳細內容見前文“風險評估及基因檢測”。
專家組意見：綜合征型FNMTC具有較明確的致病基因，具有典型綜合征表型的甲狀腺癌患者應進行靶向基因檢測以確診FNMTC。而非綜合征型FNMTC無特異性致病基因，診斷主要依靠家族史。
五、治療策略
1. 針對HMTC的治療
1.1 針對可手術HMTC的治療
HMTC患者首選手術治療，傳統的放化療療效不佳。目前國內外對HMTC原發灶治療的意見統一，全甲狀腺切除術及中央區淋巴結清掃是最基本的手術方式。對于中央區淋巴結轉移負荷較大者建議行預防性上縱隔清掃；對于上縱隔淋巴結轉移的患者，應行治療性上縱隔淋巴結清掃。對于cN1b患者，應行治療性側頸淋巴結清掃；而對于cN0患者是否行預防性側頸清掃，仍存在爭議。有研究表明，側頸淋巴結轉移率與中央區淋巴結轉移數量密切相關，1～3枚中央區淋巴結轉移時，同側側頸淋巴結轉移率為77%，當中央區淋巴結轉移≥4枚時，同側側頸轉移率可達到98%。術前基礎血清Ctn水平也可一定程度上反映淋巴結轉移程度。
專家組意見：手術是HMTC的首選治療方式。對于cN0 HMTC患者，推薦在全甲狀腺切除的基礎上行雙側預防性中央區清掃術。對于cN1a HMTC患者，均應行治療性中央區淋巴結清掃。對于cN1b HMTC患者，應行治療性中央區和側頸淋巴結清掃。結合原發灶、中央區淋巴結轉移情況及血清Ctn水平決定是否行預防性側頸淋巴結清掃。
1.2 局部晚期不可手術及遠處轉移性HMTC的治療
HMTC惡性程度高，部分HMTC患者在初次就診時即為局部晚期和（或）合并遠處轉移，R0切除的機會極低，且需要付出多種器官功能喪失的代價。對于上述患者而言，總體治療目標是提高局部控制率、緩解全身癥狀與轉移灶癥狀、減少疾病相關死亡。目前已報道多種靶向藥物對晚期HMTC有效。小分子多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑凡德他尼和卡博替尼已被歐美批準用于局部晚期或遠處轉移性MTC的臨床治療，還有多種多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑正在進行臨床試驗。除上述多靶點酪氨酸激酶抑制劑之外，還有高選擇性RET抑制劑，其對RET的親和力高，對于RET的融合突變及點突變均有效。目前已有兩種小分子高選擇性RET抑制劑（BLU-667和LOXO-292）在臨床試驗階段。
專家組意見：對局部晚期或存在遠處轉移不適宜手術的HMTC患者可考慮采用靶向藥物治療。醫生需要衡量腫瘤生長速度、生存質量與治療毒性之間的關系，合理選擇治療方案。
1.3?針對HMTC并發癥的治療
MEN2A型患者通常在30~40歲時出現腎上腺嗜鉻細胞瘤（pheochromocytoma，PHEO），通常與MTC同時或隨后診斷。在ATA-H和ATA-HST類別的患者中，PHEO可能在8~12歲時已出現，在ATA-MOD類別患者中，PHEO可能在19歲時出現。甲狀腺切除術時未診斷出PHEO可能導致患者出現嚴重并發癥甚至死亡。因此，對于HMTC患者，術前應仔細排查PHEO，一旦確診應該先切除PHEO。HMTC確診后應通過MIBI顯像、超聲及CT篩查定位甲狀旁腺功能亢進（hyperparathyroidism，HPTH），若4個腺體均增生，手術可選擇次全甲狀旁腺切除術或全甲狀旁腺切除術，自體異位移植。
專家組意見：建議HMTC患者盡早篩查PHEO，一旦確診應該先切除PHEO。HMTC確診后應通過MIBI顯像、超聲及CT篩查定位HPTH。HPTH患者應切除明顯增大的甲狀旁腺，術后給予替代治療，并監測甲狀腺功能。
2. 針對FNMTC的治療
FNMTC具有常染色體顯性遺傳模式，FNMTC一級親屬的發病率較普通人群提高5～8倍，而FNMTC病例具有高度的遺傳分子異質性，難以識別關鍵的遺傳分子變化。由于FNMTC與SNMTC患者的臨床特征差異甚微，因此治療策略基本相同。但與SNMTC相比，FNMTC發病年齡更早、侵襲性更強、多灶性和淋巴結轉移率更高、復發更頻繁，因此FNMTC在行手術治療時需要常規清掃中央區淋巴結，當中央區淋巴結轉移較多時，提示可能需要加行側頸部淋巴結清掃。FNMTC傾向于多灶性及雙側發病，所以在為FNMTC患者選擇手術術式時，可能需要適當放寬雙側甲狀腺全切除的指征。侵犯被膜及周圍軟組織被認為是評價腫瘤侵襲性的重要指標之一，FNMTC比SNMTC更具有侵襲性，對FNMTC可能需要增加手術切除范圍。
專家組意見：目前FNMTC治療策略和SNMTC患者基本相同，FNMTC更容易發生淋巴結轉移，在行手術治療時需要常規清掃中央區淋巴結，當中央區淋巴結轉移較多時，可加行側頸部淋巴結清掃。
六、高危個體干預
1. HMTC的干預
高危個體早期干預應根據不同的突變位點及不同的風險分層進行相應的管理，不能一概而論。對于HST級別患者，應盡早行甲狀腺切除術。高度懷疑為HST級別的嬰兒出生應立即進行基因檢測，若確診為HST級別，推薦干預時間為出生的第1年內進行甲狀腺切除術。對于H級別患者，應從3歲起每年進行體檢、頸部超聲和血清Ctn檢測，在5歲之前進行甲狀腺切除術，并根據Ctn水平指導手術時間和手術范圍。對于MOD級別患者，應從5歲起每年進行體檢、頸部超聲和血清Ctn檢測，在兒童期或成年期進行甲狀腺切除術，手術時間主要取決于血清Ctn水平[9]。因為是預防性手術，且文獻資料極少，亦缺乏相關的法律條文指引，建議在與患兒監護人充分溝通后方可參考。
專家組意見：HMTC與RET基因變異存在明顯相關性，推薦HMTC患者及其家屬盡早進行RET基因檢測，有助于評估甲狀腺癌遺傳風險，對疾病進行準確的危險分層。推薦通過多學科會診制訂合理的早期干預、治療與隨訪方案，并與患者或患兒監護人充分溝通，共同決定干預手段和時機。開展預防性甲狀腺切除術，應獲得所在醫院倫理委員會審批通過，必要時需要咨詢相關法律。對于有生育需求的RET基因胚系突變攜帶者，應告知RET基因胚系突變可能給家庭成員帶來的風險，建議進行孕前或產前遺傳咨詢。
2. FNMTC的干預
FNMTC家系還存在“遺傳早現”的現象，遺傳早現是指某種遺傳病在連續世代中，發現其癥狀一代比一代嚴重，而發病時間一代早于一代。因此，推薦對無癥狀或無可觸及結節的FNMTC家族成員定期進行甲狀腺功能血清學檢測及頸部超聲篩查，以期及時發現，爭取較好的治療效果。對所有NMTC患者均需詳細詢問家族史，若發現家族成員中有2例或2例以上NMTC患者，應對其所有20歲以上的一級和二級親屬，尤其是女性，進行1次/年的甲狀腺B超掃描篩查。對腺瘤樣甲狀腺腫合并多發NMTC患者，即使無甲狀腺癌家族史，也建議行家族性篩查。
專家組意見：對無癥狀或無可觸及結節的FNMTC家族成員，要定期進行甲狀腺功能血清學檢測及頸部超聲篩查，以期及時發現，早期治療，爭取較好的治療效果。此外推薦FNMTC患者及其家屬等高危個體進行全面甲狀腺癌遺傳易感相關的多基因檢測，有助于評估甲狀腺癌遺傳風險，制訂合理的治療與隨訪方案。